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Última revisión: 2025-08-26. Cuando una afirmación depende de un estudio concreto, se describe el estudio en lugar de exagerarlo.
== Historia == En la década de 1960, un grupo de científicos que investigaba la síntesis de colágeno descubrió una enzima que era clave para garantizar su estabilidad estructural. Durante su formación, esta enzima añadía grupos hidroxilo (OH-) a los aminoácidos prolina presentes en la molécula de colágeno. Este proceso resultó ser esencial para obtener una proteína funcional, lo que destacó la importancia de la enzima prolil 4-hidroxilasa (P4H) como un componente fundamental en esta modificación postraduccional. Posteriormente, se empezaron a investigar otras variantes de la P4H que estuvieran implicadas en la regulación del HIF. Fue entonces cuando se identificó la P4HTM, una proteína que, a diferencia de otras de su familia, está integrada en la membrana del retículo endoplasmático. Mediante estudios en ratones y análisis moleculares, se lograron determinar algunas de funciones específicas, así como su papel en procesos celulares clave, como la angiogénesis y la regulación de la homeostasis del calcio. Aún así, todavía queda mucho por descubrir sobre esta proteína, y actualmente se están llevando a cabo experimentos para identificar con mayor precisión sus funciones y los procesos en los que resulta esencial. Un ejemplo destacado es su posible implicación en la obesidad mórbida, particularmente en población infantil, asociada a un mal funcionamiento de esta proteína, o tener un papel clave en la regulación emocional.
Fuentes: es.wikipedia.org
== Localización == La proteína prolil 4-hidroxilasa transmembrana (P4HTM), se localiza principalmente en el lumen del retículo endoplasmático (RE). Es una enzima de aproximadamente 50 kiloDaltons que contiene una región transmembrana compuesta por un segmento corto de 24 aminoácidos que la ancla a la membrana del RE. La enzima está codificada por un gen que se encuentra principalmente en vertebrados, como en el pez cebra (Danio Reiro), pero no se halla en invertebrados como las moscas y los nemátodos. Sus niveles de expresión son significativamente más altos en el cerebro, la corteza suprarrenal y la retina, y más bajos en tejidos como el músculo esquelético y el tracto digestivo. Saber que parte del cuerpo cuenta con más proporción de la proteína P4HTM, ayuda a poder seguir investigando y descubriendo sus funciones, porque estas estaran relacionadas con la ubicación donde se encuentre.
Fuentes: es.wikipedia.org
== Estructura == La prolil 4-hidroxilasa transmembrana (P4HTM) contiene una región N-terminal en el citosol, seguida por una hélice transmembrana que atraviesa la membrana del retículo endoplasmático (RE). La proteína presenta también un dominio catalítico que incluye un dominio Mano EF (EF-hand) en su interior. Estos dos últimos se sitúan en el lumen del retículo. El dominio EF cuenta con dos motivos de unión al ion calcio (Ca2+). La proximidad del dominio EF al centro catalítico sugiere que la unión del Ca2+ es relevante para la actividad catalítica. Estos motivos podrían inducir reacciones bioquímicas en detectar cambios en la concentración de calcio en la célula. El dominio catalítico presenta un pliegue de doble hélice beta (DSBH), característico de las enzimas prolinas 4-hidroxilasas. El sitio activo de la P4HTM se localiza entre el dominio EF y el núcleo conservado del dominio catalítico, responsable de la actividad enzimática. La forma del surco de unión al sustrato, el cual contiene el centro activo, puede verse afectada por las características estructurales del dominio EF.
Fuentes: es.wikipedia.org
== Funciones == Las funciones de la prolil 4-hidroxilasa transmembrana (P4HTM) siguen sin estar completamente definidas. A pesar de esto, se han podido determinar ámbitos en los cuales podría actuar o tener relación. La proteína P4HTM puede estar implicada en la degradación de factores inducibles por hipoxia (HIF) en condiciones de normoxia (niveles normales de oxígeno). Por lo tanto, desempeña un papel en la adaptación a la hipoxia y podría estar también relacionada con la detección de oxígeno. Además, presenta un papel clave en la catálisis de la formación de 4-hidroxiprolina en secuencias -X-Pro-Gly- y en la síntesis de colágeno. Además, las investigaciones sugieren que podría estar relacionada con la regulación emocional. La expresión de este gen es alta en las amígdalas, una zona del cerebro, clave en el control de emociones como el miedo o la ansiedad. Por este motivo se cree que puede influir en mecanismos neuroquímicos de esta área.
Fuentes: es.wikipedia.org
=== Hidroxilación y adaptación a la hipoxia === La prolil 4-hidroxilasa transmembrana (P4HTM) cataliza la formación de 4-hidroxiprolina en una proteína llamada factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF1A). En concreto, añade los grupos hidroxilo en las localizaciones "Pro-402" y "Pro-564" dentro del dominio de la degradación oxígeno-dependiente (ODD). Se piensa que, al igual que sucede en el resto de prolil-hidroxilasas, esto podría provocar la formación de un sitio de unión al complejo ubiquitina ligasa de von Hippel-Lindau E3, el cual marca proteínas a través de la ubiquitinización para su degradación en el proteasoma cuando se dan condiciones de normoxia. La HIF-1A, junto con la acción de las prolil-hidroxilasas, regula la respuesta homeostática, tanto celular como sistemática, al estado de hipoxia. Lo hace a través de la activación de la transcripción de diferentes genes, como por ejemplo transportadores de glucosa u otros genes que aumenten en transporte de oxígeno.Es por esta razón que actualmente se venden medicamentos con esta proteína para tratar la anemia.
Fuentes: es.wikipedia.org
Para que se pueda dar esta reacción es necesario el uso de 2-oxoglutarato como co-sustrato, que pasará a formar succinato y CO2. Además, la P4HTM utiliza el oxígeno molecular como sustrato. Uno de los átomos de oxígeno se incorporará a la prolina para formar la hidroxiprolina y el otro facilitará la conversión de 2-oxoglutarato a succinato a través de la descarboxilación oxidativa. Tal como se indica en la reacción, la adición del hidroxilo tiene lugar en la posición trans-4 de la cadena lateral de la prolina.
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=== Síntesis del colágeno === Dentro de la familia de las prolil 4-hidroxilasas (P4HTM), se encuentran las prolil 4-hidroxilasas del colágeno. Estas también tienen como función la hidroxilación de residuos de prolina. En este caso, los residuos se encuentran en moléculas de colágeno. Los residuos de 4-hidroxiprolina formados en este proceso son esenciales para la estabilidad de la triple hélice del colágeno. Se ha estudiado una posible participación de la P4HTM en los procesos de síntesis del colágeno. Se creía que era una posibilidad a causa de su localización en el retículo endoplasmático y por el hecho que su secuencia de aminoácidos es más parecida a la de las P4H de colágeno que a las de las HIF-P4H. Sin embargo, la proteína presenta una ausencia del dominio de unión péptido-sustrato de las P4Hs del colágeno y, además, no es capaz de hidrolizar polipéptidos de colágeno in vitro. Por lo tanto, esta función de la P4HTM es una posibilidad, no ha sido demostrada.
Fuentes: es.wikipedia.org
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La investigación sobre Péptido se apoya sobre todo en estudios de laboratorio y en modelos animales; los datos clínicos varían según la sustancia. Reflejamos el estado de la literatura.
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